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国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项青年科学家项目启动会顺利召开

来源: 新日期:2018-05-17 点击量:

    2018年5月14日,由四川大学牵头承担,分别由汪源研究员和陈路研究员作为项目负责人的国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项青年科学家项目“神经干细胞命运决定的转录和转录后调控”(项目编号:2017YFA0106500)、“造血干细胞分化中的选择性剪切调控机制”(项目编号:2017YFA0106800)项目启动会在成都世外桃源酒店召开。

项目推荐部门四川省科技厅基础处项目主管刘行、项目牵头承担单位四川大学科研院邹勇副院长、校内依托单位华西附二院科研部林玲部长等出席会议。启动会专家组由中国人民解放军第307医院刘兵研究员、复旦大学杨振纲研究员担任组长,共15位专家组成。

会上,四川大学科研院邹勇副院长代表项目牵头承担单位向与会领导和专家表示感谢并希望专家组对项目实施方案严格把关,确保项目顺利实施。项目负责人汪源研究员、陈路研究员分别代表各自项目组汇报了项目任务内容与实施方案。专家组通过与项目组成员充分探讨交流,一致认为:两个项目组织实施进度安排、阶段性考核、管理方式等明确合理。作为青年科学家项目,技术路线具有显著创新性,符合国家立项对青年科学家项目的定位。同时强调科学研究不可固步自封,应随着科技进步不断更新研究思路,希望两个项目能取得原创性研究成果,为我国干细胞研究做出贡献。

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项目简介

“神经干细胞命运决定的转录和转录后调控”

神经干细胞在不同发育时期如何获得、丧失多能命运(尤其是胶质细胞生成能力)是基础研究的核心问题,也是利用内源神经干细胞和移植干细胞治疗脑白质病、髓鞘发育不良、多发性硬化症、神经退行性疾病等胶质细胞相关我国高发的神经系统疾病的前提。

围绕这一核心科学技术问题,结合本团队自身研究基础和技术优势,我们拟从三个方面开展研究:一、阐明成体神经干细胞命运决定的转录调控机制;二、系统分析在神经发育过程中神经干细胞命运决定的选择性剪切调控机制;三、开发诱导多能干细胞(IPSC)定向分化为胶质细胞的新方案促进髓鞘修复再生。

主要技术路线包括:1)不同发育时期小鼠神经干细胞的分离纯化;2)干细胞群体和单细胞水平转录组和选择性剪切的生物信息学分析;3)小鼠及人的IPSC细胞系构建、3D培养和定向分化;4)干细胞命运决定的谱系示踪和小分子药物筛选;5)

IPSC和神经干细胞的转基因改造;6)干细胞治疗中枢神经系统髓鞘疾病动物模型的建立与分析。

主要预期成果包括:确立不少于3个转录因子、选择性剪切因子参与不同发育时期神经干细胞命运决定的新机制;确立在不同发育时期的神经干细胞亚群和分化谱系;确立IPSC和神经干细胞向胶质细胞定向分化方面的新方案;在国际重要学术刊物上发表高水平论文4-6篇;申请专利1-2个;培养相关领域的年轻骨干9-12人。项目成果不仅可以解决重大科学问题,提高国内研究水平,赢得国际声誉,同时具有重大临床转化潜力,有望针对我国高发的神经系统重大疾病的治疗形成新的治疗方案和新药专利,产生广泛的社会效益和经济效益。

“造血干细胞分化中的选择性剪切调控机制”

造血干细胞具有高度的多能性,可分化形成血液中各种成熟血细胞。阐明成体造血干细胞的多能性分化机制及其相应的微环境是推进白血病发生机理研究、造血干细胞移植治疗的关键。RNA的选择性剪接在真核基因表达调控中起着十分重要的作用,人类中~90%的基因存在着选择性剪切,约20%的疾病错义突变发生在剪切调控位点上。然而目前选择性剪接对造血干细胞分化的影响及其在白血病发生、移植治疗中的作用仍不清晰,因此限制了诊断、治疗手段。

本项目基于前期工作基础提出以下假说:(1)造血干细胞及前体的亚群体可能存在具有不同的空间分布和形成不同的骨髓微环境。(2)选择性剪切体的调控可能是由具细胞特异性的剪切因子调控,我们已发现其中58种剪切因子有细胞特异性。(3)选择性剪切的调控与血细胞间高度差异化的表观遗传组有密切关系。

为了研究造血干细胞的分化谱系和调控机制,计划开展以下工作:(1)进行造血干细胞单细胞测序,细化造血干细胞表达谱系,采用选择性剪切分析方法(Chen et al. Science 2014)对亚细胞群进行归类; (2)在骨髓切片上利用原位RNA测序技术(Ke et al. Nature Methods 2013),标记特征基因和剪切体,确定亚细胞群的空间分布和微环境构成。(3)通过血液转录组,表观遗传组的综合分析方法(Chen et al. Cell 2016)和分子生物实验阐明选择性剪切在造血干细胞命运中的调控机制和突变对白血病发生的影响。

项目主要预期目标为:(1)在单细胞层面上开展选择性剪切的分析,研究造血干细胞分化亚群体的谱系构成。(2)构建在骨髓切片上造血干细胞及前体的特异剪切体三维表达图谱,研究细胞亚群体在骨髓中的分布和差异化的微环境。(3)研究重要的选择性剪切体或调控因子在造血干细胞分化中的功能,并探索它们在白血病中的作用。(4)在国际重要学术刊物上发表高水平论文4-6篇;(5)培养5-10名从事数据分析和干细胞剪切调控研究的青年人才。